Os fármacos peptídicos defínense xeralmente como polímeros compostos por enlaces amida con menos de 40 residuos de aminoácidos.Debido á alta actividade do receptor e á selectividade dos fármacos peptídicos con baixo risco de efectos secundarios, houbo un forte interese polos péptidos da industria farmacéutica.Durante este período, tamén houbo moitos fármacos estrela, que se concentraron principalmente na industria de enfermidades metabólicas, como a somalutida análoga do GLP-1, o péptido inhibidor gástrico (GIP) o péptido similar ao glucagón (GLP-1) a tesiparatida e outras dobres. - agonistas dos receptores.Ademais, co auxe dos medicamentos PDC e RDC.Na actualidade, os métodos de preparación de fármacos polipeptídicos inclúen principalmente a síntese química e a fermentación biolóxica.A biofermentación utilízase principalmente para producir péptidos longos.As vantaxes son os baixos custos de produción, pero a incapacidade de introducir aminoácidos non naturais na secuencia peptídica e a incapacidade de realizar varias decoracións na cadea peptídica.Polo tanto, a súa aplicación tamén é moi limitada.Os métodos de síntese química inclúen a síntese en fase sólida e a síntese en fase líquida.A síntese en fase sólida ten unha vantaxe significativa sobre a síntese en fase líquida: pódese usar un exceso de material para a reacción para garantir o acoplamento completo.O exceso de aminoácidos, axentes de contracción e subprodutos pódense eliminar mediante operacións de limpeza sinxelas, evitando operacións complexas de post-procesamento e purificación e mellorando a eficiencia do traballo, polo que o método de síntese en fase sólida foi o máis utilizado."As materias primas de síntese química para a síntese de péptidos inclúen materiais de partida, reactivos e disolventes".A súa calidade, especialmente a calidade do material inicial, pode ter un impacto diferente na calidade da API.O material de partida refírese principalmente aos derivados de aminoácidos garantidos para ácidos graxos modificados de cadea peptídica, polietilenglicol, etc. Como fragmentos estruturais importantes, clasifícanse como materiais na estrutura da API, que está directamente relacionada coa calidade do API.Polo tanto, debemos centrarnos no control do material de partida.
I. Racionalizar a selección inicial do material
O ICHQ11 propón claramente que se un produto químico vendido no mercado se utiliza como materia prima inicial, o solicitante normalmente non necesita discutir a súa razoabilidade.Os produtos químicos que se venden no mercado xeralmente poden usarse non só como materiais de partida para medicamentos, senón que tamén se poden vender en mercados non farmacéuticos.Os compostos personalizados e sintetizados non pertencen aos produtos químicos vendidos no mercado.Aínda que non existe un mercado non medicinal para protexer os aminoácidos para cumprir coa definición ICHQ11 de produtos químicos vendidos no mercado, son compactos, químicamente distintos e estruturalmente claros, fáciles de illar e purificar, e pódense identificar e probar mediante métodos analíticos comúns. .Teñen propiedades químicas estables e son fáciles de almacenar, transportar e sintetizar
ii.Control das substancias relevantes na materia de partida
Os mencionados aminoácidos protectores incorpóranse á estrutura do API como parte estrutural importante, que está directamente relacionada coa calidade do API.Polo tanto, debemos controlar estrictamente o contido de impurezas no material inicial, comprender a transformación e eliminación destas impurezas no proceso establecido e, finalmente, aclarar a relación entre elas e as impurezas na API.
Comprensión dos materiais de partida de fármacos polipeptídicos
En terceiro lugar, o residuo de disolvente no material inicial
En xeral, dada a especificidade da xeración de péptidos en fase sólida, empregarase unha gran cantidade de disolvente para limpar a resina peptídica despois de completar cada paso de acoplamento de aminoácidos e separación da protección.Os péptidos brutos obtidos ao craquear a resina peptídica tamén se fabricarán mediante HPLC e liofilizaranse.Así, hai pouco risco de que a pequena cantidade de disolvente unida aos aminoácidos protectores sexa entregada ao API final.Non obstante, débese prestar especial atención aos residuos de acetato, acetato de butilo e disolventes alcohólicos, xa que estes disolventes poden causar efectos secundarios con aminoácidos activos ou cadeas peptídicas durante o acoplamento activo dos aminoácidos.Por exemplo, durante o acoplamento de aminoácidos, o ácido acético residual reaccionará co grupo amino exposto na cadea peptídica, dando como resultado o extremo pechado da cadea peptídica;Durante a actividade dos aminoácidos, o disolvente alcohólico residual pode reaccionar co grupo carboxilo activo, levando á pasivación do aminoácido activo, reducindo o equivalente do aminoácido e, finalmente, o acoplamento de aminoácidos incompleto e a falta de impurezas peptídicas.A compañía controla o acetato de butilo, o alcohol, o metanol e o ácido acético no COA, tomando como exemplo un aminoácido de Zheng Yuan Biochemical.O estándar para o acetato de butilo era ≤0,5% de acetato de butilo, que en realidade se detectou que era 0,10%.Segundo o ICHQ3C, o acetato de butilo para tres tipos de disolventes, establece o estándar de 0,5% ou menos de acordo cos requisitos de ICHQ3C, pero tendo en conta que a acetilación de aminoácidos de acetato de butilo pode levar ao risco, tamén xestione o acetato de butilo para estandarizar a investigación. , para determinar unhas normas máis adecuadas.
Hora de publicación: 29-ago-2023